INTRODUCCIÓN

Uno de los principales desafíos para la Salud Pública a escala global es la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Afecta actualmente a un aproximado de 462 millones de personas, lo que representa el 6,28 % de la población a nivel mundial y se proyecta que su prevalencia alcance más de 7000 casos por cada 100 000 habitantes para el año 2030.⁽¹⁾

En las últimas tres décadas, el número de personas con diabetes se ha cuadruplicado y la DM2 representa cerca del 90 % de los casos diagnosticados, situándose como la novena causa de mortalidad global.⁽²⁾ El impacto epidemiológico es particularmente relevante en la India y en China donde se concentran casi la mitad de los adultos con DM2 y la incidencia continúa en aumento, incluso, en personas jóvenes.^(2,3)

En adultos mayores de 55 años, la incidencia global de DM2 aumentó de aproximadamente 400 a 600 por 100 000 habitantes entre 1990 y 2021 y se estima que los casos se incrementarán de 9,3 millones en 2022 a 12,3 millones en 2036.⁽⁴⁾ Asimismo, la DM2 es responsable de más de un millón de muertes anuales y de una elevada carga de años de vida ajustados por discapacidad, cuyas tasas han aumentado aproximadamente de 2500 a 3500 por 100 000 habitantes en las últimas décadas.^(1,4,5)

La DM2 presenta una marcada heterogeneidad. El sistema de clasificación fenotípica más replicado y validado se basa en análisis de agrupamiento que consideran variables como la edad al diagnóstico, el índice de masa corporal, la hemoglobina glicosilada, la presencia de anticuerpos contra el glutamato descarboxilasa y parámetros de resistencia y secreción de la insulina.^(6,7) Esta perspectiva ha reconocido de forma consistente cinco subgrupos fundamentales:

• Diabetes autoinmune grave (SAID) (por sus siglas en inglés).
• Diabetes con resistencia a la insulina (SIRD) (por sus siglas en inglés).
• Diabetes con insuficiencia de insulina (SIDD) (por sus siglas en inglés).
• Diabetes leve asociada con la edad (MARD) (por sus siglas en inglés).
• Diabetes leve vinculada a la obesidad (MOD) (por sus siglas en inglés).^(7,8,9)

Estos subgrupos difieren en su evolución clínica, riesgo de complicaciones y respuesta terapéutica. La SIDD se asocia con inicio temprano, control glucémico inadecuado y un elevado riesgo de retinopatía y neuropatía diabéticas, mientras que la SIRD se vincula con obesidad y un mayor riesgo de enfermedad renal diabética y esteatosis hepática. Por el contrario, los subgrupos leves suelen presentar menor frecuencia de complicaciones.^(7,8,9) La aplicación clínica de esta clasificación, no obstante, sigue siendo limitada, debido a la falta de validación prospectiva, la superposición entre subgrupos y la necesidad de datos completos para una adecuada asignación fenotípica.^{(7,9,10,11,12,13)}

Existe la necesidad de integrar la evidencia disponible sobre la clasificación fenotípica de la DM2, ante la magnitud de su impacto epidemiológico y clínico. El objetivo de la presente revisión es: sintetizar la evidencia disponible sobre la clasificación fenotípica de la DM2, desde la descripción de la distribución epidemiológica de los subgrupos identificados, sus características clínicas, bases genéticas y relevancia clínica.

MÉTODOS

Se realizó una revisión de la literatura, para la que se utilizaron las bases de datos Pubmed y Scopus, complementada con búsqueda manual de referencias. La pregunta de investigación se estructuró implícitamente mediante un marco PICO para estudios descriptivos: población adulta con DM2; exposición a la clasificación fenotípica basada en variables clínicas, metabólicas, genéticas u ómicas, sin comparador, y resultados relacionados con la identificación de subgrupos, características clínicas y riesgo de complicaciones.

La búsqueda se realizó sin restricciones geográficas, idioma inglés y la última actualización se efectuó el 15 de octubre de 2025. Se incluyeron únicamente artículos publicados en revistas revisadas por pares. La estrategia de búsqueda utilizando términos MeSH: (“Type 2 Diabetes Mellitus” [MeSH Terms] OR “T2DM” OR “diabetes mellitus type 2”) AND (“phenotypic classification” OR “phenotype” OR “classification” OR “clustering”). No se aplicaron filtros por año.

Se incluyeron: estudios en población adulta con DM2 que emplearan variables clínicas, metabólicas, genéticas u ómicas para la identificación de subgrupos fenotípicos, estudios observacionales, ensayos clínicos, estudios poblacionales, revisiones sistemáticas y artículos de síntesis conceptual publicados en revistas indexadas en cuartiles Q1 a Q4 según Scimago. Se excluyeron estudios sobre diabetes tipo 1, monogénica o gestacional, así como, aquellos sin descripción clara de los métodos de clasificación o sin resultados clínicos asociados.

Se llevó a cabo la elección de los estudios en tres etapas: el uso de Rayyan para descartar duplicados, la valoración independiente de títulos y resúmenes, y la lectura de textos completos, con solución de diferencias por consenso. Además, gracias a la recolección de datos de manera autónoma, se recopiló información acerca del diseño, la población, las variables de clasificación, los subgrupos identificados y los hallazgos más importantes. La síntesis de los resultados fue integrada y se presentó en forma de narración, con tablas como apoyo. Un diagrama de flujo ilustra el proceso de selección.

DESARROLLO

A partir de la estrategia de búsqueda aplicada en ambas bases de datos se identificaron inicialmente 2,409 estudios. (Fig. 1).

Tras la eliminación de duplicados mediante la plataforma Rayyan, se obtuvieron 2,138 registros únicos. Se eliminaron los estudios que no cumplían con los criterios de elegibilidad durante la etapa de cribado por título y resumen, lo que dejó 176 artículos para su revisión a texto completo. Posteriormente, 35 estudios cumplieron los criterios metodológicos establecidos y, tras la resolución de discrepancias por consenso, se incluyeron finalmente 22 estudios en la revisión. Se encontraron cinco subgrupos primordiales en la población europea: la MARD, MOD, SIRD, SIDD y SAID.

Estos subgrupos mostraron diferencias marcadas en la edad al diagnóstico, el control glucémico, el índice de masa corporal (IMC), la función beta-pancreática y la resistencia a la insulina, por ejemplo, el subgrupo SIRD presentó el mayor riesgo de nefropatía diabética, mientras que el SIDD mostró el mayor riesgo de retinopatía.⁽¹⁴⁾ Dichos hallazgos han sido replicados en cohortes europeas y en ensayos clínicos aleatorizados, donde MOD fue el subgrupo más frecuente (45 %), seguido de SIDD (25,4 %), MARD (23,9 %) y SIRD (4,6 %).⁽¹⁵⁾ Además, subgrupos con mayor duración de la enfermedad tuvieron una mayor frecuencia de complicaciones microvasculares y macrovasculares.^(14,15) Por otro lado, en Suiza, la aplicación de algoritmos simplificados de clustering en pacientes de atención terciaria permitió identificar los subgrupos clásicos, aunque un tercio de los pacientes mostró un ajuste subóptimo.⁽¹⁶⁾ En la población india, el estudio INSPIRED, con más de 19,000 pacientes, identificó cuatro subgrupos: SIDD, diabetes resistente a la insulina y obesa (IROD), diabetes combinada resistente e insulinopénica (CIRDD) y MARD. (Tabla 1).

Los subgrupos IROD y CIRDD son novedosos y específicos de la población india y se asocian con mayor riesgo de complicaciones microvasculares, especialmente nefropatía y retinopatía. La SIDD mostró el mayor riesgo de retinopatía, mientras que la CIRDD presentó el mayor riesgo de enfermedad renal, se destaca la coexistencia de resistencia y deficiencia de insulina como un fenotipo peculiar en Asia.⁽¹⁷⁾ Otro estudio indio comparó métodos de clustering y sub fenotipificación y encontró que el análisis de conglomerados basado en múltiples parámetros clínicos es superior para identificar individuos con mayor probabilidad de remisión tras intervenciones personalizadas, especialmente en el subgrupo MOD y en fenotipos con alta sensibilidad a la insulina y función beta preservada.⁽¹⁸⁾

En China, un estudio prospectivo en más de 1,100 pacientes de mediana y avanzada edad identificó cuatro subgrupos: MARD, MOD, diabetes severa insulinopénica y resistente (SIDRD) y diabetes severa relacionada con obesidad y resistencia a la insulina (SOIRD). Los subgrupos SIDRD y SOIRD, que difieren de los descritos en Europa, presentaron mayor riesgo de complicaciones crónicas, como enfermedad hepática grasa y progresión renal, lo que subraya la importancia de adaptar la clasificación fenotípica a las características poblacionales.⁽¹⁹⁾ En el sudeste asiático, el análisis de 687 pacientes reveló tres subgrupos con firmas genéticas y lipidómicas diferenciadas y el subgrupo SIRD-RII mostró el mayor riesgo de insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal progresiva.⁽²⁰⁾

En estudios realizados en América y Australia, se han replicado los subgrupos clásicos y se observó que la SIRD y la MARD presentan mayor comorbilidad cardiovascular y mortalidad, mientras que SIDD se asocia a peor control glucémico y mayor uso de insulina.^(21,22) Además, análisis basados en registros electrónicos y datos genéticos han identificado subgrupos con perfiles de comorbilidad específicos, como mayor prevalencia de cáncer o enfermedades neurológicas en ciertos fenotipos; existe la necesidad de tratamientos personalizados.⁽²¹⁾

Desde el punto de vista genético, estudios de asociación de variantes genéticas a gran escala han identificado más de 200 loci asociados a DM2.

El uso de análisis de soft-clustering ha permitido agrupar estos loci en vías fisiopatológicas diferenciadas, como disfunción beta-pancreática, resistencia a la insulina mediada por obesidad, distribución lipodistrófica de la grasa y alteraciones en el metabolismo hepático de lípidos. Los puntajes de riesgo genético por subgrupo se asociaron con diferentes riesgos de complicaciones cardiovasculares y renales, lo que refuerza la validez biológica de la estratificación fenotípica.^(23,24) Además, el análisis topológico de datos clínicos y genéticos en grandes cohortes estadounidenses identificó tres subtipos principales: uno con complicaciones clásicas (nefropatía y retinopatía), otro con mayor prevalencia de cáncer y enfermedades cardiovasculares, y un tercero asociado a enfermedades neurológicas y virus de inmunodeficiencia humana (VIH), cada uno con firmas genéticas específicas.⁽²¹⁾  (Tabla 2).

En pacientes con DM2 y eventos cardiovasculares agudos, como infarto agudo de miocardio, la aplicación de la nueva clasificación fenotípica reveló una alta prevalencia de fenotipos no clásicos (hiperinsulinémicos e insulinopénicos); la estratificación puede ser relevante para el pronóstico y la personalización del tratamiento en contextos de alto riesgo.⁽²⁵⁾ Por otro lado, en poblaciones multiétnicas han demostrado que los puntos de corte de IMC para riesgo de DM2 varían significativamente según la etnia y que la susceptibilidad genética y la edad biológica acelerada influyen en la progresión y complicaciones de la enfermedad.^{(24,26,27,28,29)}

Los subgrupos presentan trayectorias diferentes en términos de la evolución de la enfermedad y la reacción al tratamiento. La SIRD tiene mayor riesgo de infarto de miocardio y enfermedad renal crónica, mientras que SIDD requiere tratamiento intensivo con insulina desde etapas tempranas.⁽³⁰⁾ Los patrones de uso de medicamentos y la respuesta a diferentes terapias también varían entre subgrupos. Además, se han identificado patrones epigenéticos y genéticos únicos en cada subgrupo, asociados a diferentes riesgos de complicaciones futuras.^(31,32)

De esta manera, la clasificación de DM2 en subgrupos fenotípicos mediante análisis de conglomerados ha revolucionado la comprensión de la heterogeneidad clínica y pronóstica de la enfermedad, sin embargo, la utilidad clínica, la reproducibilidad y la aplicabilidad de estos subgrupos varían según la población, el método y el contexto, lo que exige un análisis comparativo riguroso.

Estudios en Europa y ensayos clínicos aleatorizados han confirmado la existencia de subgrupos como SIDD, SIRD, MOD y MARD, con distribuciones similares a las de cohortes de vida real, aunque con mayor prevalencia de complicaciones en los ensayos, debido a la mayor duración de la enfermedad.^{(15,30,33,34,35)} En la India, además de los subgrupos clásicos, se identificaron fenotipos únicos (IROD y CIRDD) asociados a mayor riesgo de nefropatía y retinopatía, lo que resalta la influencia del contexto genético y ambiental.^(17,18) En China, los subgrupos SIDRD y SOIRD presentan riesgos diferenciados de complicaciones hepáticas y renales, distintos a los observados en Europa.^(11,19) En Ghana, los fenotipos relacionados con obesidad y resistencia severa a la insulina se asociaron a un riesgo cardiovascular hasta 5-7 veces mayor, lo que subraya la relevancia de la estratificación en poblaciones africanas.⁽³⁶⁾

Aunque los subgrupos predicen trayectorias de complicaciones y patrones de tratamiento (por ejemplo, SIRD con mayor riesgo de infarto y SIDD con mayor uso de insulina)^(13,30) modelos basados en variables clínicas continuas (edad, función renal, HbA1c) superan a la asignación rígida a subgrupos para predecir progresión y respuesta terapéutica individual.^(13,37) Además, la estabilidad de los subgrupos a lo largo del tiempo es moderada (59-72 %), lo que limita su uso como única herramienta de estratificación.^(12,30) La heterogeneidad metodológica y la falta de validación externa en muchas poblaciones dificultan la generalización de los hallazgos.^(11,17,38)

La integración de datos genéticos, ómicos y clínicos ha permitido identificar firmas moleculares y polimorfismos específicos para cada subgrupo, lo que abre la puerta a intervenciones personalizadas^(9,12,21) sin embargo, la evidencia sobre la superioridad de la estratificación fenotípica para guiar el tratamiento aún es limitada y se requieren ensayos clínicos prospectivos que evalúen estrategias terapéuticas basadas en subgrupos.^(7,13,39)

CONCLUSIONES

La DM2 es un trastorno clínicamente diverso, según confirman las pruebas recopiladas. La categorización fenotípica, que se basa en factores metabólicos, genéticos y clínicos, hace posible la identificación de subgrupos con riesgos y atributos distintos. La presencia de subgrupos fenotípicos principales muestra variaciones significativas en cuanto a la edad de inicio, el control glucémico, el perfil metabólico y las posibilidades de que ocurran complicaciones macrovasculares y microvasculares. También se apoya el posible valor clínico de la estratificación fenotípica para mejorar el tratamiento de la DM2. La inclusión de información genética y multi-ómica también demostró que mejora el entendimiento de la diversidad de la enfermedad y ayuda a descubrir fenotipos concretos en diferentes grupos poblacionales, sin embargo, la escasa aplicabilidad clínica en este momento, la variabilidad de los métodos y la ausencia de validación prospectiva limitan el uso rutinario de estos modelos de clasificación. Esto pone en relieve que se requieren ensayos clínicos y estudios longitudinales para medir su repercusión sobre los resultados clínicos.

Conflictos de intereses:

Los autores declaran la no existencia de conflictos de intereses relacionados con el estudio.

Roles de autoría:

1. Conceptualización: Aleifel Antonio Esqueda Jiménez, Joe Keller Sánchez Salgado.
2. Curación de datos: Angélica Sofía Anguisaca García, Diego Francisco Ochoa Cabrera.
3. Análisis formal: Aleifel Antonio Esqueda Jiménez, Joe Keller Sánchez Salgado.
4. Adquisición de fondos: Esta investigación no contó con adquisición de fondos.
5. Investigación: Aleifel Antonio Esqueda Jiménez, Joe Keller Sánchez Salgado, Angélica Sofía Anguisaca García, Diego Francisco Ochoa Cabrera.
6. Metodología: Aleifel Antonio Esqueda Jiménez, Joe Keller Sánchez Salgado, Angélica Sofía Anguisaca García.
7. Administración del proyecto: Joe Keller Sánchez Salgado.
8. Recursos: Angélica Sofía Anguisaca García, Diego Francisco Ochoa Cabrera.
9. Supervisión: Joe Keller Sánchez Salgado.
10. Validación: Aleifel Antonio Esqueda Jiménez, Joe Keller Sánchez Salgado.
11. Visualización: Angélica Sofía Anguisaca García, Diego Francisco Ochoa Cabrera.
12. Redacción – borrador original: Aleifel Antonio Esqueda Jiménez, Joe Keller Sánchez Salgado.
13. Redacción – revisión y edición: Aleifel Antonio Esqueda Jiménez, Joe Keller Sánchez Salgado, Angélica Sofía Anguisaca García, Diego Francisco Ochoa Cabrera.

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