El Grupo de Investigación de Células Madre y Cáncer del Instituto de Oncología Vall d´Hebron (VHIO) acaba de publicar en la revista Clinical Cancer Research  , un estudio en el que se evalúa por primera vez la eficacia de una nueva estrategia terapéutica capaz de revertir la resistencia de los tumores colorrectales a los tratamientos con inhibidores de la ruta PI3K/AKT. Gracias a la inhibición simultánea de la ruta Wnt/β-catenina y la vía PI3K/AKT, se sortean las resistencias a estos inhibidores. Además, el trabajo aporta una nueva metodología para predecir la eficacia de este nuevo tratamiento combinado en pacientes con cáncer colorrectal (CRC), permitiendo determinar mejor aquellos pacientes que pueden ser tratados con estos fármacos.

Las mutaciones oncogénicas que aparecen espontáneamente en la ruta KRAS/PI3K/AKT son unas de las alteraciones más frecuentes en cáncer. A diferencia de otro tipo de tumores, los de colon y recto presentan, en un alto porcentaje de casos, una elevada resistencia a los tratamientos con inhibidores específicos de PI3K o AKT que provocan que el tumor siga desarrollándose.

Esta resistencia a los tratamientos antitumorales es debida a la activación de manera anormal de la ruta Wnt/β-catenina que provoca una acumulación de β-catenina en el núcleo de las células y que impide a la proteína FOXO3 a inducir muerte celular en el tumor.

“La inhibición farmacológica simultánea de las rutas Wnt/β-catenina y PI3K/AKT reduce el crecimiento tumoral” comenta el Dr. Héctor G Palmer, investigador principal del grupo de “Células Madre y Cáncer” del Instituto de Oncología Vall d´Hebron y coautor de esta publicación. Asimismo, destaca “la utilización de los niveles de β-catenina y FOXO3a como biomarcadores de respuesta a los tratamientos con inhibidores de PI3K, AKT y Wnt/β-catenina es un gran avance que permitirá aumentar la efectividad en el tratamiento de este tipo de tumores”.

Debido a que la alta presencia de β-catenina nuclear bloquea la acción de FOXO3a, la utilización de inhibidores de PI3K/AKT en pacientes con cáncer colorrectal puede provocar además que las células tratadas se escapen y produzcan metástasis. La enorme complejidad de estos tumores sitúa al cáncer colorrectal como tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial con casi 1 400 000 casos al año según cifras de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Para el estudio del nuevo inhibidor de la ruta de Wnt/β-catenina, inhibidor de las proteínas tanquirasas, se utilizaron cultivos celulares y se inocularon células derivadas de tumores de pacientes en ratones de experimentación. De esta manera se crearon en el laboratorio modelos animales “xenopacientes” capaces de reproducir con precisión la enfermedad humana ya que preservan las mismas alteraciones genéticas y clínicopatológicas originales de cada paciente. El estudio ha demostrado que la inhibición simultánea de la señal de Wnt/β-catenina y de PI3K/AKT evita las resistencias a estos últimos y permite frenar el crecimiento tumoral. Además se ha observado un efecto inesperado, en algunos tumores colorrectales es suficiente inhibir la ruta de Wnt para disminuir su crecimiento.

El estudio de la ruta de señalización Wnt/β-catenina es un campo histórico de investigación pero no ha sido hasta hace unos cinco años cuando se han diseñado los primeros fármacos eficaces para bloquear la función oncogénica de esta ruta. El grupo del Dr. Palmer es pionero en el entendimiento de esta ruta de señalización en el marco de las patologías oncológicas, en el potencial de las nuevas terapias anti-Wnt/β-catenina y en la selección de pacientes candidatos para su tratamiento.

Actualmente, en el Instituto de Oncología Vall d´Hebron se han abierto de forma paralela estudios clínicos para estudiar la toxicidad y eficacia de un nuevo fármaco inhibidor de la ruta de Wnt/β-catenina. Tras los resultados obtenidos en este estudio, se abre la posibilidad de llevar a cabo nuevos ensayos clínicos en el futuro con esta prometedora familia de fármacos.

septiembre 12/ 2015 (JANO)