La reprogramación celular de Yamanaka, Nobel de Medicina, ha servido para identificar cómo el daño en la membrana celular causado por una mutación genética se asocia a ciertos síntomas del párkinson.

En un estudio que publica la edición electrónica de Nature (doi:10.1038/nature11557), el grupo de Juan Carlos Izpisúa, director del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB) y del Laboratorio de Expresión Génica en el Instituto Salk (La Jolla, California), ha desarrollado células de pluripotencialidad inducida (iPS) a partir de células de la piel de pacientes con párkinson, mediante la técnica reprogramadora.

Las células iPS que se diferenciaron posteriormente en células madre neuronales presentaban la mutación que se encontraba en los pacientes: una alteración en el gen LRRK2, ya conocida por su relación con la enfermedad de Parkinson esporádica y familiar.

Arquitectura celular
Sobre ese modelo celular de la enfermedad, los científicos han podido determinar que la mutación altera la morfología de la membrana que rodea al núcleo de las células madre neuronales. El daño en la arquitectura nuclear conduce a la destrucción de las células, así como a la capacidad para generar nuevas neuronas funcionales, incluyendo las dopaminérgicas.

Los resultados obtenidos a partir de las células se han contrastado con muestras de cerebro postmortem de pacientes con párkinson para concluir que presentaban la misma alteración en la membrana del núcleo celular.

"Este hallazgo ayuda a explicar por qué la enfermedad de Parkinson, que tradicionalmente se ha asociado con la pérdida de neuronas dopaminérgicas y con alteraciones motoras, puede también presentar además de disfunciones motoras, otras no motoras, tales como depresión y ansiedad", expone Izpisúa. "Nuestro trabajo identifica la degeneración del núcleo como un factor previamente desconocido en la enfermedad de Parkinson".

El trabajo no concluye si las alteraciones observadas en la membrana nuclear de las células madre neuronales causan el mal de Parkinson o si estas aberraciones son una consecuencia de la enfermedad, pero "abren la puerta al tratamiento farmacológico de estos pacientes".

Así, los investigadores, del CMRB, del Instituto Salk, de la Universidad de California, en San Diego, y del Instituto de Biofísica de Pekín, han utilizado técnicas de edición genética para corregir las mutaciones en la células madre neuronales; la corrección ha permitido reparar el daño de la membrana nuclear, y mejorar la supervivencia y el funcionamiento de esas células.

También han podido reparar químicamente el daño en el envoltorio nuclear, administrando un inhibidor de la mutación en la cinasa de este estudio, lo que corrobora los resultados obtenidos en la corrección génica. "Los ensayos clínicos actuales exploran la posibilidad del trasplante de células madre neuronales, así como su posterior diferenciación con el fin de compensar el régimen de dopamina. Nuestro trabajo proporciona una plataforma excepcional para el desarrollo de ensayos similares en células de pacientes una vez corregidas", señala Izpisúa.

El hallazgo también podría tener repercusiones en el diagnóstico, pues "las observaciones realizadas en muestras de pacientes, tales como los parámetros de deformación nuclear, se podrían añadir al conjunto de factores que se tienen en cuenta a la hora de efectuar el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson".

Envejecimiento
Este trabajo se enmarca en una línea de investigación del grupo de Izpisúa que desde hace tiempo se plantea el envejecimiento como un factor de riesgo clave para diversas enfermedades, desde las cardiovasculares a las neurodegenerativas. "Es obvio y evidente, pero es un hecho:enfermamos más frecuentemente cuando envejecemos, lo que invita a estudiar la posibilidad de intervenir en este proceso como una vía paralela para tratar de curar determinadas patologías", expone a DM en un correo electrónico.

En ese estudio, donde se ha trabajado con un modelo de párkinson en células reprogramadas, se ha constatado que "las alteraciones asociadas a la mutación en las células madre neuronales aparecían a medida que estas células se hacían viejas, y no se manifestaban mientras eran jóvenes. De hecho, la alteración en la membrana nuclear ya se había identificado en anteriores estudios en células con progeria, y en otros tipos celulares en la población normal, conforme envejece".
octubre 17/2012 (Diario Médico)

Guang-Hui Liu, Jing Qu, Keiichiro Suzuki, Emmanuel Nivet, Mo Li, Juan Carlos Izpisua Belmonte.Progressive degeneration of human neural stem cells caused by pathogenic LRRK2. Nature 17 Oct 2012